Câu trả lời đã đưa Calmette tới Sài Gòn để thiết lập cơ sở nghiên cứu vi sinh vật đầu tiên của Viện Pasteur ở nước ngoài và đảm nhận vai trò Viện trưởng, nơi để ông tiếp nối quan điểm của Pasteur: kết hợp nghiên cứu thực nghiệm ngoài hiện trường với nghiên cứu trong phòng thí nghiệm để dẫn đến những tiến bộ trong cuộc chiến chống lại bệnh dịch do các vi khuẩn ngoại lai và ký sinh trùng gây ra. Từ xuất phát điểm này, Calmette đã có những liệu pháp y học mà trăm năm sau vẫn còn ý nghĩa: trên thế giới, mỗi năm cả trăm triệu trẻ em được chủng ngừa vaccine lao và hơn trăm nghìn người được cứu mạng khỏi những cú mổ của rắn độc. Toàn bộ liệu pháp của ông được đặt trên nền tảng miễn dịch học cổ điển do Viện Pasteur Paris phát triển và sau được một ngự lâm quân khác của Luis Pasteur là Ilya Ilyich Mechnikov hoàn thiện – giải Nobel Y sinh năm 1908 đã vinh danh ông và Paul Ehrlich (Đức) với những công trình nghiên cứu về hệ miễn dịch.
Calmette đã có những liệu pháp y học mà trăm năm sau vẫn còn ý nghĩa: trên thế giới, mỗi năm cả trăm triệu trẻ em được chủng ngừa vaccine lao và hơn trăm nghìn người được cứu mạng khỏi những cú mổ của rắn độc.
Giờ đây, IVAC là “truyền nhân” duy nhất của Calmette ở Việt Nam, với cả hai công nghệ này.
 

    “Hiện nay, IVAC có thể cung cấp hai loại huyết thanh kháng rắn lục tre và hổ đất”, TS. Dương Hữu Thái, Viện trưởng IVAC, cho biết trong cuộc trò chuyện với Tia Sáng. Thoạt nhìn bên ngoài, các lọ thủy tinh nhỏ bé, mà trước người ta vẫn gọi là lọ penicilin, đựng huyết thanh kháng nọc rắn, một thứ dung dịch màu trắng hoặc vàng nhạt, trông thật “đơn giản và hiền lành”. Nếu không được giới thiệu, chắc khó có thể biết rằng đây lại là thứ dược chất quý có thể hóa giải được độc tố đáng sợ của rắn độc, nếu không muốn nói là phương thuốc đặc hiệu duy nhất ở thời điểm này. Sở dĩ chúng có được sức mạnh này là nhờ chứa những kháng thể đa dòng có nguồn gốc từ huyết tương ngựa đã được miễn dịch. Thông thường, các bác sĩ khuyên dùng một huyết thanh đặc hiệu đối với một hoặc nhiều loại nọc độc, tùy theo từng loài rắn và từng vùng địa lý cư trú của chúng. 

    Huyết thanh kháng nọc rắn của IVAC chính là sản phẩm được phát triển từ nghiên cứu của Calmette trong khoảng thời gian ngắn ngủi ba năm ông làm việc tại Viện Pasteur Sài Gòn, viện nghiên cứu ngoài Pháp đầu tiên của Viện mẹ Paris. Những ngày đầu của Calmette ở một thành phố thuộc địa như Sài Gòn, dù sầm uất so với nhiều vùng khác ở Đông Dương, cũng không khỏi khó khăn. Tuy vậy, Calmette đã thuyết phục chính quyền địa phương xây thêm một phòng thí nghiệm nhỏ nghiên cứu về bệnh trên động vật ở Thảo cầm viên Sài Gòn. Sự phát triển mau lẹ của các công trình nghiên cứu sau đó cho thấy đây là một quyết định rất đúng đắn, bởi chỉ vài tháng sau khi thành lập Viện Pasteur Sài Gòn (ngày 1/4/1891), ông đã bắt đầu nghiên cứu về nọc rắn. 

    Chủ đề nghiên cứu mới này bắt đầu từ chính thực tiễn. Khi ấy là mùa mưa, một ngôi làng ở Bạc Liêu liên tiếp có nhiều người bị rắn hổ mang cắn, có người bị chết. Có lẽ, Calmette đã thiết kế được một chiến lược nghiên cứu không thể hợp lý hơn: tập trung vào nghiên cứu tính chất hóa lý của nọc rắn và sinh lý học của sự nhiễm độc, nhờ vào sự sẵn sàng của phòng thí nghiệm động vật: “Trước đây, chưa bao giờ có một nghiên cứu về nọc rắn được thực hiện với những điều kiện hỗ trợ thuận lợi như con có ở đây”, ông viết trong một lá thư gửi cha mẹ vào ngày 7/11 cùng năm. Ông giải thích: “11 ngày trước, con đã thiết lập một nghiên cứu thực nghiệm thú vị bậc nhất về nọc rắn của loài rắn hổ mang mà mỗi năm, riêng ở Ấn Độ đã làm hai vạn mốt người chết! Ở Đông Dương, loài này hiếm hơn nhưng một làng ở Bạc Liêu đã xuất hiện nhiều con bơi theo dòng lũ. Chúng bò vào nhà và cắn 40 người, khiến bốn người chết ngay tại chỗ. Một thợ bắt rắn kiêm thầy cúng An Nam đã tóm được 19 con. Nhà chức trách đã gọi điện cho con và hỏi là liệu con có muốn nhận mấy con rắn không, có người sẽ ‘áp tải’ chúng đến phòng thí nghiệm. Một cách tự nhiên, con đồng ý và lũ rắn được cất trong một cái thùng, 14 con còn sống. Con giữ ba con lại trong lồng và giết 11 con để lấy tuyến độc của chúng; với những tuyến độc này, con chuẩn bị tách nọc ở trạng thái nguyên chất và sử dụng cho các thí nghiệm vô cùng thú vị”. 

    Bức thư của Calmette cho chúng ta thấy những bước đi ban đầu của nghiên cứu về nọc rắn ở Viện Pasteur Sài Gòn, trong đó bao gồm những bước hướng tới việc sáng chế ra huyết thanh chữa độc. Calmette cũng hoàn thiện một số quá trình “trung hòa” nọc rắn (sử dụng thuốc tím kali permanganat và vàng (II) chloride) sau khi chủng nọc rắn lên một số động vật thí nghiệm. Trong suốt thời gian làm việc ở Sài Gòn, ông theo đuổi mô hình miễn dịch học thông qua tiêm chủng bằng kiểm tra hiệu lực bảo vệ của việc tiêm lặp lại nọc rắn với những liều lượng tăng dần theo thời gian. Tuy nhiên, những gì ông nhận được chỉ là “một trạng thái kháng độc”, không hoàn toàn là miễn dịch. 

    Theo lời khuyên của Roux, Calmette đã thực hiện một nghiên cứu rộng hơn về các đặc trưng và độc tố của các loại nọc từ nhiều loại rắn độc khác nhau, phân bố ở châu Á, châu Âu và Úc. Ông đi đến kết luận là các đặc tính lý hóa của chúng tương tự nhau và sự khác biệt của chúng chỉ là ở hiệu ứng gây độc. Tuy nhiên chỉ trong một bài báo xuất bản năm 1894, ông mới đề cập đến một cách rõ ràng về sự tương tự giữa nọc rắn và độc tính vi khuẩn, một gợi ý để “bắc cầu” cho việc sử dụng liệu pháp huyết thanh ngừa bệnh dại cho kháng độc rắn. 

Vào cuối năm 1895, một người An Nam bị rắn hổ mang cắn trở thành một trong những người đầu tiên trên thế giới được cứu sống bằng huyết thanh kháng từ máu ngựa, theo chuyên khảo công bố kết quả 5 năm nghiên cứu của Calmette, xuất bản năm
    Được Roux khuyến khích, Calmette đã phát triển một huyết thanh kháng nọc rắn trên cách tiếp cận tương tự. Tuy nhiên, thành công chỉ đến khi ông đã về Pháp – nơi ông làm viện trưởng một viện chi nhánh khác của Viện Pasteur Paris từ năm 1901 – với đầy đủ thiết bị hỗ trợ, và hơn nữa, chín muồi hiểu biết. Cùng với một số nghiên cứu lý thuyết về cơ chế miễn dịch khi ở Lille, Calmette hiểu rằng, liệu pháp huyết thanh là một bước quan trọng để hiểu về các cơ chế trong miễn dịch. Ông phát triển nhiều chiến lược miễn dịch khác nhau, bao gồm việc áp dụng lặp lại những liều nọc độc tăng dần và tiêm chủng hỗn hợp nọc độc và sodium hoặc calcium hypochlorite, tất cả đều dẫn đến việc các con vật thí nghiệm phát triển khả năng kháng liều cao hơn so với liều có thể gây chết người ban đầu trong một vài tuần. Ông cũng miêu tả các đặc trưng của huyết thanh được lấy từ động vật được chủng ngừa này như một độc tố in vitro (trong ống nghiệm) từng có tác động ngăn ngừa bệnh dại trước kia, và có tác dụng chữa trị sau khi được tiêm nọc độc in vivo (trong cơ thể sống). Do đó, Calmette đề xuất là huyết thanh của mình có thể sử dụng để điều trị cho người bị rắn cắn trong tương lai. Và tương lai đó đã đến rất nhanh: vào cuối năm 1895, một người An Nam bị rắn hổ mang cắn trở thành một trong những người đầu tiên trên thế giới được cứu sống bằng huyết thanh kháng từ máu ngựa, theo chuyên khảo công bố kết quả 5 năm nghiên cứu của Calmette, xuất bản năm 1896.